Der vierte, uns besonders interessierende Vorsokratiker, ist Pythagoras aus Samos (ca. 580 - 500). Durch Versuche mit dem Monochord, einem einsaitigen Musikinstrument, erkannte er das Gesetz der Obertonreihe. Man kann dies als erstes wissenschaftliches Experiment verstehen, bei welchem aus bloßen Qualitäten ein quantitatives Ergebnis gewonnen wurde. Bedeutsam ist aber die Rolle, welche er den harmonikalen Zahlen zuwies. Mathematik war für ihn nicht bloßes Werkzeug der Naturbeschreibung, sondern in der Zahl erkannte er das eigentliche Urprinzip der Wirklichkeit wie auch der Erkenntnis. Die Dinge verhalten sich nicht nur mathematisch, die Zahlen selbst bringen die Dinge hervor, bzw. sind die eigentliche Substanz der Wirklichkeit. Ein solches Verständnis der Zahl ist weit entfernt von jenem der meisten modernen Wissenschaftler, welche das ganze als primitiven Zahlenmystizismus abtun, und ist nur mit Traditionen wie der Kabbala oder dem Sacred Count der nordamerikanischen Indianer vergleichbar. In der Kabbala sind die 10 Sefiroth als Emanationen, Potenzen, Engel oder Namen Gottes verstanden, in der altsteinzeitlichen Überlieferung der Indianer sind die 10 Zahlen mit den zehn heiligen Mächten identifiziert, aus welchen sich Diesseits und Jenseits konstituieren.

Erst die moderne Naturwissenschaft ermöglicht wieder eine Annäherung und Bestätigung des pythagoräischen Ansatzes, Quantenphysiker wie Wolfgang Pauli oder dessen Lehrer Arnold Sommerfeld haben pythagoräisch gedacht. Die pythagoräische Auffassung von Mathematik bildet aber auch den Schlüssel zur Lösung der philosophischen Frage. Bleibt das philosophische Denken nämlich auf der Ebene des Wortes, ist bloß eine Vielfalt verschiedener Wortgebäude möglich, welche bestenfalls als Dichtung und persönlicher Denkstil zu bewerten sind. Nur das System der Zahlenarten und deren Eigendynamik eröffnen eine Struktur, welche sowohl den Schichtenbau der Naturreiche als auch jenen des menschlichen Gewahrseins und Erkenntnisvermögens zur Darstellung bringt. Seine Vollendung findet dies in der Systemik des Rades, eine Rekonstruktion und Weiterentwicklung des pythagoräischen Erbes durch Arnold Keyserling. Die Universalität dieser Systemik beruht auf dem Prinzip der Selbstähnlichkeit oder Skaleninvarianz, wie sie die experimentelle Mathematik der Chaosforschung und fraktalen Geometrie gefunden hat. Dieses umfassendste Ordnungsprinzip besagt, dass sich die gleichen Muster und Strukturen auf den verschiedenen Größenskalen der Wirklichkeit wiederholen, vom Mikrokosmos bis zum Makrokosmos. Diese Erkenntnis wurde bereits von Pythagoras auf musikalischer Grundlage in Gestalt des Oktavgesetzes vorweggenommen. Die Halbierung der Saite ergibt den gleichen Tonwert, nur in einer höheren Tonlage.

Wenn Pythagoras auch vielfach missverstanden wurde, fand er doch immer wieder Nachfolge und höchste Wertschätzung auch in unserem Jahrhundert. Bertrand Russell meinte: Ich kenne keinen anderen Menschen, der einen solchen Einfluss auf das menschliche Denken ausgeübt hat wie Pythagoras. Und einer der Väter der Quantenphysik, Werner Heisenberg, sieht die moderne Teilchenphysik auf pythagoräischen Grundlagen stehen, und nicht auf dem atomistischen Materialismus von Leukipp und Demokrit.